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D-二聚體(D-dimer)的形成、檢測及臨床應用

1.D-二聚體的形成

D-二聚體是一種源自纖溶酶介導的交聯(lián)纖維蛋白降解的多肽片段,它們的存在反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。D-二聚體形成始于凝血酶催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體。纖維蛋白原是一種可溶性血漿糖蛋白,由兩個D結構域和一個E結構域,通過三對不同的多肽鏈(Aα、Bβ和γ)連接而成。凝血酶作用于E結構域上的兩個隱藏位點,產生纖維蛋白單體和纖維蛋白肽A、B,高度自粘的纖維蛋白單體相互結合形成可溶性網(wǎng)絡。與此同時,可溶性纖維蛋白聚合物、凝血酶和血漿因子XIII之間的復合物促進因子XIIIa的形成。XIIIa通過賴氨酸-谷氨酰胺殘基分子鍵催化纖維蛋白聚合物的共價交聯(lián),生成穩(wěn)定且不溶的凝塊。

隨后,纖溶途徑通過纖溶酶激活降解穩(wěn)定的血栓。纖溶酶在纖維蛋白表面被組織纖溶酶原激活劑(t-PA)激活,在特定位點裂解纖維蛋白,產生纖維蛋白降解產物(FDP);FDP進一步降解生成片段D-二聚體/片段E復合物(DD/E)。由于蛋白水解程度不同,血漿中FDP分子量從228 kDa(DD/E)到幾千kDa(X-寡聚體)不等。這些FDP可來源于不溶性纖維蛋白凝塊和/或可溶性纖維蛋白聚合物。

?D-二聚體產生機制

圖1.?D-二聚體產生機制

2.D-二聚體的檢測

“片段D-二聚體”最初是指XIIIa交聯(lián)纖維蛋白凝塊的最終纖溶酶消化產物,即片段DD/E。但免疫分析能夠檢測的D-二聚體抗原并不一定是DD/E復合物,而是交聯(lián)纖維蛋白降解產物的混合物。片段D-二聚體主要通過腎臟和網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)分解代謝清除。在正常生理條件下,大約2-3%的纖維蛋白原轉化為纖維蛋白,進入纖溶途徑。因此,健康受試者中可以檢測到少量的D-二聚體,且隨著年齡的增長而增加。

只有經過XIII介導交聯(lián)的纖維蛋白聚合物才會產生在兩個相鄰的D結構域之間含有共價鍵的片段(即D-二聚體);因此,D-二聚體(DD/E片段)是一種特定的FDP。目前,商業(yè)D-二聚體免疫測定可以檢測XIIIa交聯(lián)纖維蛋白降解產物上的表位。使用的單克隆抗體應識別存在于纖維蛋白XIIIa交聯(lián)片段D結構域中的表位,但不識別非交聯(lián)FDP上的纖維蛋白原降解產物(例如 X、Y、D、E)。Gaffney等人發(fā)現(xiàn)D-二聚體測定的抗原決定簇是D結構域中多肽的一部分,這部分多肽只有在被因子XIIIa和纖溶酶修飾后,才具有構象反應性。

3.D-二聚體的臨床應用

D-二聚體廣泛用于臨床中、低概率患者排除靜脈血栓栓塞,也可用于評估血栓復發(fā)風險、指導抗凝治療、診斷和監(jiān)測DIC、排除急性主動脈夾層(AAD)以及預測、管理嚴重感染和膿毒癥患者的血栓并發(fā)癥。

3.1 識別腦靜脈血栓形成

根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)和美國中風協(xié)會(ASA)指南的聲明,通過靈敏檢測獲得的D-二聚體水平有助于識別腦靜脈血栓(CVT)可能性較低的患者,而臨床高度疑似的CVT,無需進行D-二聚體檢測。由于表現(xiàn)的可變性,CVT診斷很少通過神經影像學檢查來證實,但神經影像學檢查仍然是CVT診斷的金標準。

3.2 排除急性主動脈夾層

急性主動脈夾層(AAD)的癥狀通常包括背部和/或腹部疼痛、急性胸部撕裂、血壓不對稱以及胸部X光檢查顯示縱隔增寬,但這些癥狀是非特異性的。AAD診斷目前依賴于影像學技術(即磁共振成像、超聲心動圖、增強CT),而D-二聚體的潛在用途在于排除臨床可能性較低的AAD患者。與影像學檢查相比,D-二聚體檢測更經濟、快速。

美國心臟病學會基金會(ACCF)和AHA指南指出,在AAD高風險患者中,D-二聚體檢測的準確性較低,因此D-二聚體不能用于排除高危患者的疾病,且不建議接受主動脈夾層評估的患者進行D-二聚體篩查。

3.3 排除靜脈血栓栓塞

盡管幾乎所有急性VTE病例中D-二聚體水平都會升高,但感染、癌癥、慢性炎癥、衰老、懷孕、近期手術和外傷等也可能導致D-二聚體升高。一項針對1647名患者的大型回顧性研究表明,D-二聚體結果呈陽性的最常見原因與感染有關,其次是靜脈血栓栓塞、暈厥、心力衰竭、外傷和癌癥。低D-二聚體值反映凝血激活顯著(持續(xù))缺乏,因此,D-二聚體檢測主要用于排除VTE,但不特異于VTE。

表1. D-二聚體升高的原因

急性呼吸窘迫綜合征 彌散性血管內凝血 胰腺炎
年齡增加 心臟衰竭 移植后并發(fā)癥
阿爾茨海默病 臨床妊娠綜合癥 孕期或產褥期
動脈瘤 鐮刀型細胞貧血 近期手術
主動脈夾層 出血 腎臟疾病
關節(jié)炎 住院治療 嚴重慢性蕁麻疹
心房纖顫 炎癥性腸病 溶栓治療
燒傷 缺血性心臟病 創(chuàng)傷
癌癥 肝臟疾病 靜脈或動脈血栓
慢性炎癥 局部或全身感染
殘疾 新生兒期

D-二聚體被認為是凝血和纖溶激活的生物標志物,靜脈血栓栓塞(VTE)D-二聚體陰性的臨床概率低,因此D-二聚體檢測主要用于排除VTE。D-二聚體增加并非特異于VTE,衰老、炎癥、癌癥、腎功能衰竭等也會出現(xiàn)D-二聚體增加,因此當D-二聚體陽性時,確認VTE應進行影像學檢查。另外,排除VTE建議采用高靈敏度和陰性預測值(分別為≥95%和≥97%)的D-二聚體檢測試劑/系統(tǒng)。

參考文獻

Favresse J, Lippi G, Roy PM, et al. D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2018, 55(8): 548-577.

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